综述：折叠体：设计原理、结构单元与应用
《Polymer Chemistry》：Foldamers: design principles, building blocks and applications
【字体：
大
中
小
】
时间：2026年07月01日
来源：Polymer Chemistry 3.9
编辑推荐：
本综述探讨了一类被称为折叠体（foldamer）的合成低聚物，其设计目的是模拟天然蛋白质的结构与功能多样性。研究人员首先界定了折叠体的定义并概述了其重要性，追溯了该领域的历史发展脉络，强调了塑造其进展的关键里程碑。文章系统解析了折叠体的基础设计原理，重点关注主
本综述探讨了一类被称为折叠体（foldamer）的合成低聚物，其设计目的是模拟天然蛋白质的结构与功能多样性。研究人员首先界定了折叠体的定义并概述了其重要性，追溯了该领域的历史发展脉络，强调了塑造其进展的关键里程碑。文章系统解析了折叠体的基础设计原理，重点关注主链结构单元、稳定折叠结构的分子内与分子间相互作用，以及侧链功能基团与立体化学的影响。同时，研究人员阐述了计算方法在预测折叠体构象与动力学行为中日益增长的作用。综述的核心部分聚焦于结构多样性，详细梳理了从苯乙炔基、芳基三唑体系到寡酰胺、寡脲、吲哚咔唑及其他典型骨架的折叠体结构谱系。在此基础上，研究人员进一步综述了折叠体的应用领域，包括基于折叠体的阴离子受体与转运体、阳离子传感器、生物分子识别胶囊，以及用于蛋白质复合物与表面识别的系统。此外，文章还重点介绍了折叠体基刺激响应材料的发展及其他新兴应用方向。引言
折叠体是一类突破性的合成聚合物，通过精确控制单体序列与化学相互作用，能够形成明确的三维结构。与自然蛋白质不同，折叠体由非生物结构单元构成，旨在模拟类蛋白折叠行为。这些人工大分子为创造具有定制性质与功能的分子结构提供了前所未有的机遇，填补了传统小分子与生物大分子之间的空白。合成折叠体的意义在于其有望革新药物发现、材料科学、纳米技术与生物技术等多个领域。该概念可追溯至20世纪早中期，从1937年Hanes提出的α-麦芽淀粉酶“螺旋”模型，到1951年Branson等提出的多肽双氢键螺旋构型，再到1953年Watson和Crick提出的脱氧核糖核酸（DNA）双螺旋结构，这些发现推动了分子生物学的重大突破，也激发了20世纪60至80年代对氨基酸聚合物的研究热潮。与此同时，合成聚合物领域的螺旋结构研究也逐渐兴起，1950年代Natta等首次发现支化聚烯烃结晶区可形成螺旋构象，随后Pino等在溶液中证实了该类结构，聚异氰化物、聚氯醛、手性聚硅烷等合成聚合物的螺旋构象也陆续被报道。1992年Percec等报道了可自组装为类似烟草花叶病毒盘状与柱状超分子结构的合成聚合物；1996年Gellman等报道了可折叠为不同于α-螺旋的β-肽低聚物，首次使用“折叠体”一词描述倾向于折叠为可预测二级结构的聚合物；同期Hanan等合成了可通过疏溶剂作用形成螺旋结构的寡芳烃，Nelson等开发了寡芳烯乙炔基体系。2001年Hill等将折叠体重定义为在溶液中折叠为构象有序状态、且结构由非相邻单体单元间非共价相互作用稳定的低聚物，此后研究分为拟肽/拟核苷酸折叠体与 abiotic（非生物）折叠体两大方向。研究折叠体的动机源于天然蛋白质与小分子在应对复杂生物医学与材料科学挑战时的固有局限性：天然蛋白质虽特异性与功能性优异，但合成与修饰复杂且耗时；小分子虽设计合成简便，却缺乏蛋白质的结构复杂性与多样性。折叠体的核心价值在于其结合了小分子的简便性与蛋白质的结构复杂性和功能性，通过理性设计序列与调控折叠性质，可开发具有精确形状、尺寸与表面性质可控的分子结构，为折叠体基治疗药物、生物材料、分子传感器、分子机器及定制化功能材料的开发开辟了新路径。
折叠体的设计原理
非生物折叠体是一类合成分子，可折叠为明确的二级与三级结构，模拟天然蛋白质的结构灵活性与功能多样性。与传统聚合物在溶液中呈无规线团构象不同，折叠体通过特定的分子内与分子间相互作用驱动，呈现预定折叠模式，这些相互作用主导折叠过程并稳定目标三维结构。
主链结构单元
折叠体设计依赖精心选择的结构单元，其决定折叠过程并稳定目标构象。结构单元指构成折叠体主链的重复单元，特定排列可引导形成目标折叠结构。最常用的结构单元包括芳香环与环状结构，其可限制折叠体主链的自由度。通过利用不同的芳烃取代模式，这些结构单元可通过多种方式连接，为主链引入特定曲率角。例如，改变芳香寡酰胺单元的连接方式可调控螺旋空腔尺寸：仅连接间位二取代结构单元时螺旋空腔为9 ?，交替连接间位与对位二取代结构单元时空腔增大至30 ?。主链刚性是决定折叠倾向与稳定性的关键因素，因此芳香环与环状结构是理想的主链结构单元。
分子内与分子间相互作用的结构单元
其他特定结构单元用于连接芳香单元，引入调控折叠路径与折叠体结构稳定性的分子内相互作用模式，包括氢键、疏溶剂相互作用、π-π堆积与金属配位。最常用的此类结构单元为酰胺、三唑、脲与肼，后续章节将详细讨论。典型的分子内氢键驱动折叠案例为寡蒽酰胺的螺旋构象，其由分子内氢键稳定并形成0.85 nm的空腔；龚流柱等报道的苯环通过仲酰胺基团连接的寡酰胺聚合物，根据间位或间位/对位重复单元的插入及折叠体长度，可形成由分子内氢键稳定的新月形、螺旋或大环结构；典型的疏溶剂驱动折叠案例为间位连接的苯乙炔基寡聚物（m-PPE），其螺旋结构由π-π堆积稳定；另有寡苯乙炔基/苝酰亚胺（PBI）通过π-π堆积形成阶梯状聚集螺旋结构。
侧链功能基团与立体化学
侧链功能基团通过调控分子间相互作用与空间位阻影响折叠行为。极性基团、氢键给体与受体、芳香残基等功能化侧基可参与特定相互作用，稳定折叠结构。此外，侧链的空间排布可决定折叠体的整体形状与表面性质，进而影响其与其他分子的相互作用。最常用的侧基为通过醚、酯或酰胺键连接的寡乙二醇基团，其他常见侧基包括通过醚键连接的叔丁基与异丁基。立体化学（尤其是手性折叠体）为折叠体设计引入了额外的复杂性与多样性。通过控制单体单元的立体化学及其在折叠体主链内的空间排布，研究人员可创建具有独特折叠性质与手性识别能力的对映体纯结构，这种分子手性控制水平为设计生物活性化合物、催化剂及具有增强立体选择性与生物活性的材料开辟了新途径。螺旋折叠体的手性控制可通过多种策略实现：使用手性结构单元可直接限制螺旋扭转方向；在折叠体主链上连接手性侧链可诱导单手性螺旋；在折叠体一端修饰手性基团，可通过“军士与士兵效应”诱导整个主链的手性。近期Davis等报道，使用不同端基可调控折叠体螺旋的螺距。Ansari与Knipe近期探讨了阻转异构键作为折叠体形成设计元件的应用，为该领域提供了新的调控维度。
预测折叠体结构与动力学的计算方法
折叠体设计的核心挑战之一是从单体单元的一级序列预测折叠结构与稳定性。计算方法可为折叠体折叠的热力学与动力学提供深入见解，帮助研究人员识别驱动折叠过程的关键相互作用，并优化折叠体序列以获得目标结构基序与性质。过去三十年，计算方法已成为预测折叠体折叠行为与结构动力学的有力工具：早在1994年Gellman等即通过模型研究与β-肽折叠体库筛选，鉴定出有利于螺旋构象的主链；模拟方法已被用于预测功能化间位苯乙炔基聚合物在不同溶剂中的螺旋构象倾向，基于结构与能量学考量；分子建模技术（包括分子动力学模拟、蒙特卡洛模拟与密度泛函理论量子力学计算）使研究人员能够探索折叠体的构象空间，识别能量有利的折叠路径。此外，计算方法通过指导理性设计策略与候选序列的虚拟筛选，助力开发具有定制性质与功能的新型折叠体结构。通过将实验数据与计算建模结合，研究人员可加速折叠体基材料、治疗药物与分子器件的发现与优化，为分子工程与纳米技术的创新开辟新机遇。
折叠体结构谱系与结构单元的多样性探索
折叠体作为能够形成明确三维构象的合成聚合物，展现出显著的结构多样性与灵活性。通过调控其化学组成与主链结构，折叠体可形成具有独特性质与潜在应用的多种形状与结构。
形状与结构谱系
柱状结构通常由芳香环通过柔性链连接堆叠而成，折叠由疏溶剂效应驱动并通过π-π堆积稳定，可与天然G-四链体等重要结构类比；寡酰胺结结构通过预编程的有利氢键模式在适宜溶剂中打结；所谓“咬尾”结构通过氢键与芳香相互作用驱动折叠，形成口袋状结构；锯齿状或蛇形结构通常由刚性芳香单元通过酰胺或胺官能团连接，通过氢键导向折叠并稳定结构；Huc等报道了基于交替8-氨基-2-喹啉羧酸（Q）与2,6-吡啶二甲酸二甲酯（P）单体的非经典鱼骨状螺旋结构，其“P”重复单元的亚甲基使吡啶与酰胺单元呈90°角，从而形成鱼骨状螺旋。更常见的结构包括新月形、大环、螺旋与β-折叠。螺旋折叠体以沿螺旋轴的重复单体单元排列为特征，通过疏溶剂相互作用、氢键与π-π堆积等分子内相互作用自组装为明确的螺旋结构；β-折叠为两条寡聚链通过刚性转角连接并相互堆叠，通常由分子内π-π堆积稳定。天然蛋白质的折叠模式赋予其功能，α-螺旋与β-折叠是蛋白质中常见的折叠基序，β-折叠及其在淀粉样蛋白相关疾病（如阿尔茨海默病）与蛋白质识别基序中的作用使其成为重要研究对象。高阶结构是目前新兴的研究方向，相关报道较少。
苯乙炔基基折叠体
邻苯乙炔基折叠体（o-PE）
Jones等最早研究了o-PE四聚体的折叠行为，合成了含富电子与缺电子苯环的o-PE库，发现除溶剂效应外，微小的温度变化也可稳定折叠结构，并首次使用1H NMR与NOESY光谱证实o-PE的螺旋折叠行为；Slutsky等开发了HMBC NMR光谱实验方法用于归属o-PE的芳香自旋系统。近期发展包括将荧光芘连接到o-PE上，作为基于圆偏振发光（CPL）的比率探针；以及由钉合o-PE折叠体螺旋形成的金属超分子配合物。
间苯乙炔基折叠体（m-PPE）
1997年Nelson等报道了首个具有芳香烃主链的非生物低聚物，其结构特征允许形成具有大空腔的螺旋构象，该m-PPE寡聚物连接三乙二醇单甲醚侧链，可在多种有机溶剂中溶解，折叠由疏溶剂效应驱动，且对链长、溶剂质量与温度敏感；2002年Kübel等报道了m-PPE的分子堆积与形貌，所有单体单元处于顺式构象时形成螺旋，处于反式构象时形成带状结构；Moore课题组通过在m-PPE螺旋空腔中包封手性与棒状客体，证实该系统具有分子识别潜力；2004年Stone合成了首个水溶性m-PPE，通过在主链上连接六乙二醇侧链实现。
芳基三唑基折叠体
间位连接三唑基折叠体
2007年Meudtner等将2,6-双(1-芳基-1,2,3-三唑-4-基)吡啶（BTP）作为折叠体结构单元，该结构单元为高度功能化的弯曲单元，可通过“点击化学”便捷制备，折叠体在质子化或金属配位时切换为顺-顺构象，可作为配体螯合金属形成配合物；BTP结构单元被用于构建更高阶低聚物，其倾向于反-反构象，弯曲结构单元通过间位取代苯撑铰链连接，仅允许绕间位苯撑铰链的连接键旋转，从而折叠为螺旋构象，由π-π堆积相互作用焓稳定，通过引入含手性基团的侧链可调控聚合物在极性溶剂中的螺旋性，引入非手性卤素离子可实现螺旋反转。该工作推动了类似基于1,2,3-三唑的折叠体研究，芳基三唑低聚物的阴离子结合能力成为研究热点：Juwarker等首次探索了芳基三唑低聚物电正性CH侧与富电子阴离子的分子间相互作用，证实1,2,3-三唑CH···Cl?相互作用可引导溶液与固态中的折叠；Juwarker等通过1H NMR滴定研究了这些低聚物与各种阴离子的结合亲和力，发现阴离子有效离子半径是结合相互作用的主要决定因素，溶剂效应显著，结合强度直接与溶剂的给体能力相关；Wang等设计了多种阳离子寡芳基三唑，可在水中折叠为螺旋构象，并引入酰胺N-H作为氢键给体，构建了阴离子受体寡(苯基-酰胺-三唑)；Shang等引入吡啶鎓基序用于阴离子结合；You等基于该阴离子结合机制设计了三唑基低聚物作为有机卤化物的卤键受体。1,2,3-三唑基团因高偶极矩是优异的氢键给体，Jiang等报道了含卤代芳基三唑单元的低聚物（基于异丁基-4-氟苯甲酸酯或异丁基-4-氯苯甲酸酯）的折叠构象。近十年间间位连接芳基三唑低聚物的研究持续拓展：Hua等设计了可在乙腈水溶液中包封氯离子的三唑基低聚物，折叠体胶囊的疏水坍塌可将溶剂排出，为氢键作用提供微环境；Wang等开发了芳基三唑低聚物的钌(III)配合物作为阴离子受体；Zhao等合成了含乙炔间隔基的三唑基低聚物，可结合不同形状的阴离子（包括卤素与含氧阴离子）；Yang等在芳基三唑折叠体上修饰萘酰亚胺荧光基序，可通过荧光光谱监测阴离子诱导的折叠增强效应；Borissov等设计了中性碘代三唑折叠体作为四齿卤键阴离子受体，与氢键类似物相比阴离子亲和力增强，且对碘离子较轻重卤素的选择性更高；Borissov等进一步提出了通过电荷中性σ空穴卤键与硫族键无环主体在水相中识别阴离子的新方法，将卤键与硫族键给体原子整合到含亲水官能团的折叠体结构中，利用聚合物的固有疏水性，在水中形成2:1的主客体化学计量复合物，阴离子被包封并由多齿会聚σ空穴给体稳定。Bunchuay等近期合成了电荷中性四齿碘代三唑大环用于阴离子识别，该大环包含用于增溶的三酯基团、作为阴离子结合位点的双齿碘代三唑及芳香二甲苯/萘间隔单元；Liu等受溶剂排除原理启发，提出了可包封阴离子的折叠体，设计了序列定义的芳基三唑折叠体，其螺旋折叠态预先组织用于1:1阴离子络合。
对位连接芳基三唑折叠体
Pfukwa首次假设聚(芳基三唑)（P(p-AT)）中使用对位芳基二取代可形成螺旋构象，因为三唑基团的1,4-二取代可为聚合物引入足够曲率，该取代模式形成的螺旋空腔远大于此前研究的间位连接体系，具有包封更大分子的潜力；全顺式P(p-AT)的分子建模预测其螺旋空腔为30.6 ?，P(p-AT)连接三乙二醇单甲醚侧链以赋予螺旋溶解性、稳定性与手性。折叠通过向DMF（良溶剂）中加水（不良溶剂）的疏溶剂效应驱动，通过紫外-可见光谱与圆二色谱（CD）跟踪折叠过程：当水含量从0增至13%时，聚合物开始折叠形成松散弹簧状螺旋，水含量更高时螺旋收紧形成稳定螺旋，水含量超过28%时螺旋开始堆叠形成纳米管并最终聚集成束。Pfukwa等证实该折叠体可包封聚(γ-苄基-L-谷氨酸)（PBLG，被选作模拟单链RNA）；近期Carter等展示了如何使用线性二色性（LD）作为工具跟踪P(p-AT)在溶液中的高阶组装。
寡酰胺基折叠体
芳香族寡酰胺折叠体
芳香族寡酰胺折叠体表现出由分子内氢键稳定的螺旋二级结构，可形成具有不同螺距与手性的螺旋构象，为设计仿生材料与分子识别元件提供了通用平台。Zhang等开发了芳香族寡酰胺，用酸不稳定的2,4-二甲氧基苄基（DMB）保护酰胺氢键，去除DMB基团后聚合物折叠为多圈螺旋；Bao等报道了一种具有空腔的超分子胶囊，可结合1,10-癸二醇，该精心设计芳香酰胺折叠体可编码三层信息：空腔尺寸、客体识别能力及采用单螺旋或双螺旋结构的能力；Singleton等开发了通过链间插层增大空腔尺寸的方法；Tsiamantas等设计了基于芳香族寡酰胺的大环，两条螺旋通过二硫键桥连，证实螺旋-螺旋手性可通过二硫键连接的侧链远程传递，且对给定侧链长度具有特异性；Zhao等通过计算研究了一系列芳香族寡酰胺折叠体的折叠与自缔合机制，结果表明单螺旋的形成由π-π相互作用驱动，两个单螺旋基元的聚集在能量上有利，自发自组装通过“解旋-穿线-重旋”机制进行；Zhao等还研究了芳香族寡酰胺的寡聚体长度、溶剂与温度对其自缔合的影响，发现π-π堆积相互作用强度随寡聚体长度非线性增加，与典型芳香堆积相反，这些寡聚物的堆积在低极性溶剂中增强、在极性溶剂中减弱，且对温度变化敏感；近期Yu等证实芳香族寡酰胺通过二硫键连接可形成螺旋-转角-螺旋三聚体，还原该键后可形成反平行双螺旋，两种螺旋形式均可与二酸形成不同的主客体复合物。这些芳香族寡酰胺折叠体通常通过缩合逐步聚合合成，分子量控制具有挑战性；近期Pal等开发了使用磷基试剂的活性聚合法，可获得高分子量与窄分子量分散度的产物，为这类折叠体的工业应用开辟了更多机遇。
喹啉衍生寡酰胺折叠体
另一类被广泛研究的寡酰胺折叠体基于喹啉。Dolain等对喹啉衍生寡酰胺折叠体的螺旋手性及其在溶液与固态中的立体效应进行了全面研究，折叠体在喹啉衍生寡酰胺末端连接特定手性基团以诱导手性，在指定立体中心的R或S构型后，观察到R构型通常导致右手螺旋，S构型导致左手螺旋，立体中心构象通常倾向于最大体积基团指向远离螺旋，第二大体积基团与螺旋共线，最小基团指向螺旋内部。Wolffs等研究了电子给体-受体对中的光诱导过程，以及其如何受螺旋桥长度与发色团位置影响，研究了在一端功能化寡对苯撑乙烯基、另一端功能化苝酰亚胺发色团的喹啉衍生折叠体，证实折叠体桥通过超交换机制介导从给体到受体的电荷转移，且电荷分离速率常数的对数与发色团之间的距离存在线性关系。Dawson等设计了一系列水溶性喹啉衍生折叠体，可在水中保留其手性螺旋，对于不含手性诱导基团的折叠体，可通过HPLC分离P与M螺旋，并鉴定了通过在喹啉单体8位引入手性基团获得单手性螺旋的折叠体。Zheng等研究了连接在喹啉衍生折叠体N端或C端的吡啶基部分的诱导螺旋性，结果表明当手性吡啶酸连接在N端时可获得绝对手性诱导，连接在C端时仅获得不完全手性诱导；Zheng等还观察到当S或R对映体的恶唑基苯胺连接到喹啉衍生折叠体末端时可获得单手性螺旋。这些喹啉衍生折叠体在诸多医学应用中具有潜力，但迄今为止其广泛应用受限于所需单体的可及性有限与寡聚物合成的难度；近期Zwillinger等开发了自动化固相合成方法，可制备20单元寡聚物，并在喹啉环的4、5、6位实现多样侧链修饰；Xu等开发了交替吡啶与喹啉螺旋折叠体的简易缩合合成策略，可制备长达128单元的聚合物。
寡脲基折叠体
Hamilton与Rodriguez受α-螺旋启发开发了苯甲酰脲低聚物，首次证实苯甲酰脲衍生物具有水相容性，可作为α-螺旋模拟物。此后芳香/脂肪族N,N-连接脲低聚物的研究激增，因为脲键具有理想的折叠特性：刚性、平面性、极性与氢键能力。这些拟肽寡脲倾向于在溶液中折叠为螺旋构象，并可作用于生物靶点。2,5-螺旋由分子内三中心氢键稳定，闭合12与14元氢键假环。Gan等设计了寡脲基螺旋分子带，可缓慢缠绕棒状客体，在分子机器领域具有应用潜力；随后Wu等开发了可配位氯离子的寡脲折叠体；Wechsel等报道了首例meso环己烷-1,2-二胺寡脲，通过对映异位端基的选择性保护或与手性羧酸根阴离子配位，可诱导优选螺旋手性；Wechsel进一步证实这些meso螺旋与无手性阴离子客体的分子间缔合可导致其优选构象反转，反转由强分子间氢键引起，导致分子内氢键网络重组；Gupta等研究了寡脲折叠体N端N-甲基化后的折叠行为，证实甲基化寡脲与未甲基化寡脲具有相似的螺旋结构；近期Pendem等通过4,4'-亚甲基二苯基二异氰酸酯桥接脂肪族寡脲螺旋，设计了明确的平行螺旋发夹基序。
吲哚咔唑基折叠体
Chang等首次报道了基于寡吲哚的折叠体，其通过与氯离子的相互作用形成螺旋构象，由氢键稳定；Suk与Jeong随后报道了水溶性吲哚咔唑基折叠体，描述了其在水中结合卤化物的能力，结合顺序为Cl? > F? > Br?，与有机溶剂中不同，这是由于竞争性溶剂化作用。Masu等使用亚氨基二羰基连接基制备折叠体，将蒽单元夹在两个萘单元之间，X射线分析证实其为S形折叠结构，发现折叠体5a与5b形成非手性单晶，5c形成手性晶体，且可实现便捷的分子内[4+4]光环加成。Jeong课题组后续证实吲哚咔唑折叠体的螺旋性可通过与手性有机阴离子的相互作用调控；Jeon等创建了系列吲哚咔唑-吡啶（IP）折叠体，螺旋折叠由偶极相互作用诱导并通过重复单元的π-π堆积稳定；Kim等进一步研究了通过改变中心吡啶为其他芳香单体及在不同溶剂中调控螺旋稳定性；Lee等证实IP折叠体可在空腔中包封多达4个碘离子。
寡胆酸折叠体
2005至2009年间，Zhong、Zhao等研究了由以头尾方式连接的胆酸单体单元构成的两亲性折叠体，胆酸具有疏水β面与亲水α面，在非极性溶剂中寡胆酸形成具有纳米级空腔的螺旋结构，非极性溶剂优先溶剂化疏水β面，埋藏亲水α面，迫使寡聚体形成螺旋构象。Zhong与Zhao还构建了含六个胆酸单元与两个标记丹磺酰基蛋氨酸的杂化折叠体，添加表面活性剂使折叠体在胶束中增溶，用作汞离子的荧光传感器；Zong等研究了在非极性溶剂中加入少量极性溶剂时胆酸寡聚物的折叠行为，折叠产生亲水纳米空腔，极性溶剂被截留其中，证实折叠对较大尺寸极性溶剂分子与较小/无环非极性溶剂分子更有利；Zhong等还研究了通过表面活性剂胶束控制寡胆酸折叠体的构象及NaCl添加对溶液中折叠行为的影响，在十二烷基硫酸钠中增溶时折叠体保持螺旋构象稳定，添加NaCl后发生去折叠；其研究拓展至通过炔基端胆酸三聚体与叠氮基功能化胆酸六聚体之间的1,3-偶极环加成（“点击化学”）构建九聚体与十二聚体衍生物，这些更长“点击”寡聚体的折叠方式与母体折叠体相似，归因于疏溶剂驱动的折叠机制。
β-折叠折叠体
除α-螺旋外，β-折叠是设计折叠体时易获得的另一类常见二级结构。Maurizot等设计了基于交替1,5-二氨基-2,4-二硝基苯单元与1,5-二氨基-2,4-二烷氧基苯单元的β-折叠折叠体，NH与NO之间的六元氢键环及同一NH与OR基团之间的五元氢键环使三聚体形成新月形，当寡聚体足够长时通过π-π堆积进一步稳定；Sebaoun等开发了基于π-π芳香堆积的β-折叠，使用4,6-二硝基-1,3-苯二胺单元，利用刚性发夹转角导致线性芳香段之间的面对面相互作用，研究了相邻环取代基对β-发夹折叠的影响；随后Sebaoun等研究了具有可变线性芳香段长度的双链β-折叠的稳定性，证实使用刚性较低的转角单元与具有更广泛π-π相互作用的更长线性链可达到构象稳定性；Lamouroux等还开发了篮状结构，通过将弯曲β-折叠整合到螺旋构象中，篮状空腔尺寸由β-折叠段的曲率控制，可结合与释放客体且对其结构扰动极小。
其他有趣折叠体
Hou等报道了首例基于寡肼的折叠体，其通过分子内氢键驱动采取螺旋构象，用于在氯仿中识别烷基糖类；Cai等拓展了寡肼折叠体的研究，发现其在甲醇中形成稳定囊泡，在非极性脂肪烃中形成凝胶；Liu等报道了三氮烯-亚芳基低聚物可在水溶液中通过化学刺激实现折叠与展开；Han等制备并研究了含两个（lin2）或四个（lin4）苝四羧酸二酰亚胺单元的单链补体（cyc2）与串联可折叠环（cat4），通过单分子荧光光谱进行表征。Bie等报道了寡肼识别糖类与卤素阴离子的能力；Zhao等设计了良好折叠的吡啶酮折叠体，可结合钾离子，作为无过渡金属芳基化未活化芳烃的有机催化剂；Ahn与Grate报道三氮烯基折叠体具有仿生性与稳健性，分子动力学模拟显示由氢键与π-π相互作用稳定的线性纳米棒折叠体可形成，这些纳米棒类似于DNA、α-螺旋与β-折叠；近期Chen等报道了基于吡啶/恶二唑的螺旋折叠体离子通道，对钾离子与钠离子具有高选择性；另一种基于芳香二硫醇的有趣结构单元由Pappas等开发，证实根据连接的侧基可形成不同尺寸的环状结构；二硫键的可逆共价性质也使形成动态折叠体结构成为可能，随后Jin等报道了首例基于二硫肽的尺寸与形状可转换折叠体，证实通过改变溶液pH可改变大环环尺寸与其折叠形状。近期Lee等综述了基于N-亚芳基与乙炔基的折叠体，很好地总结了其结构、功能与应用。折叠体多样的的结构单元与形状为结构基序与功能性质提供了丰富的景观，为分子设计与工程提供了通用平台，通过利用每类折叠体的独特特性，研究人员可定制其性质用于特定应用，为医疗保健、能源与环境可持续性领域的复杂挑战提供创新解决方案。
折叠体的应用
折叠体基阴离子受体/转运体
从各类折叠体的讨论可知，阴离子识别化学是超分子化学中研究广泛的方向。大多数阴离子通常是良好的氢键受体，折叠体通常在寡聚物主链中构建所需的氢键给体基团，包括1,2,3-三唑的极化CH质子、吲哚的NH质子、脲的NH质子与酰胺的NH质子。这些折叠体可设计为具有特定氢键方向性，从而形成特定构象与尺寸，实现对阴离子的区分。在设计具有有效主客体相互作用的折叠体时，折叠体包裹客体离子的组织能至关重要。过去十年，研究重点已从开发折叠体作为阴离子受体转向其作为阴离子跨膜转运体的应用。阴离子在多种生物过程中发挥重要作用，囊性纤维化、巴特综合征与登特病等多种疾病被认为由Cl?离子通道功能障碍引起，因此理解Cl?离子跨膜转运机制及用生物相容性折叠体替代这些离子通道具有重要意义。Shang等首次报道预组织的芳基三唑折叠体可作为脂质双层中Cl?离子的有效跨膜转运体；Valkenier等鉴定了另一种可跨膜转运阴离子的折叠体，其合成了十氢化萘-双异氰酸酯与邻氨基苯基脲侧臂耦合的折叠体，可结合并转运阴离子；Mondal等设计了三唑-氰基苯乙烯折叠体，可有效通过脂质双层膜转运SO?2?与Cl?离子。其他类似工作包括喹啉衍生螺旋单分子跨膜质子通道与吡啶-恶二唑衍生跨膜钾离子通道；相比之下，寡脲基折叠体已证实在脂质膜中具有优异的水渗透性，离子转运极低或无，使其在海水淡化等领域具有潜在应用。
折叠体基碱金属离子与金属阳离子传感器/转运体
螺旋空腔中阳离子的结合也是折叠体应用中广泛研究的领域。Lehn等开发了萘啶-嘧啶低聚物，其具有指向螺旋空腔的电偶极，适合通过离子-偶极相互作用结合K?与Cs?等碱金属离子；Tian等近期证实可使用邻菲罗啉-恶二唑基折叠体构建人工离子通道，其H?、Na?与K?转运能力类似于天然短杆菌肽A；Lin等同样使用邻菲罗啉-恶二唑基折叠体，在其末端连接羧酸端基，实现了高Ca2?/Mg2?选择性比，水介质中羧酸端基的去质子化使其与Ca2?离子有效静电相互作用，且空腔尺寸使其对Ca2?的选择性高于Mg2?；Xu等合成了孔径可调的芳香族折叠体通道，孔径较大的通道可转运葡萄糖等较大分子，窄孔径通道对Na?/K?离子具有选择性；Shen等开发了使用吡啶与硫代吡啶酮单元的Li?选择性通道，螺旋结构由酰胺H原子与腔内O原子和S原子之间的氢键稳定，其富电子性质与空腔尺寸使其对Li?离子的转运选择性远高于Na?与K?；Zubair等撰写了短篇综述，对折叠体通道中使用的不同结构单元进行分类，强调其在功能失调天然通道修复应用中的潜力；Yao等证实吡啶-恶二唑基折叠体适合用作碱金属阳离子选择性芳基化反应的催化剂；Zhao与Zhong专注于基于胆酸的金属阳离子传感器研究，尽管寡胆酸没有任何驱动折叠的分子内作用力，但其对疏溶剂相互作用非常敏感，他们报道了寡胆酸作为汞传感器的研究，折叠体端基用萘基与丹磺酰基修饰，可通过FRET研究折叠行为；Zhao与Zhong还设计了可检测锌离子的寡胆酸，结合时通过螺旋折叠形成芘激基复合物。Ramírez等开发了可1:2化学计量结合铅离子的吡啶-腙低聚物。关于金属离子在折叠体中的作用及其相互作用的更多例子，参见Algar等近期综述。
折叠体基生物分子识别胶囊
折叠体为设计能够高灵敏度、高特异性选择性识别与检测生物分子的传感器提供了通用平台。通过设计具有定制结合口袋与识别基序的折叠体，研究人员可开发针对蛋白质、核酸与小分子等多种靶标的传感器。分子胶囊已被用于催化、药物递送与保护配体免于降解，这启发了具有同类功能的折叠体胶囊的设计。Wang等设计了用于选择性DNA荧光探针的杂化聚合物，该聚合物由生物单链脱氧核糖核酸与有机荧光序列交替组成，可自组装为折叠纳米结构，生物序列辅助分子识别，合成序列提供荧光检测，通过荧光测量证实与多核苷酸结合时发生构型变化；Li等开发了手性芳香族酰肼折叠体，能够以良好非对映选择性包封烷基化葡萄糖衍生物，通过在主链末端引入R或S脯氨酸单元探测选择性。2014年Zhang等撰写了全面综述，涵盖芳香酰胺与酰肼基折叠体及其主客体能力，重点关注单糖与二糖、手性芳香胺与酸等较大客体，以及如何潜在调控主客体相互作用的动力学；Huc课题组也专注于设计序列定义的芳香族寡酰胺，用于选择性包封果糖、柠檬酸、酒石酸、木二糖与戊糖的同聚或杂聚对；Abramyan等深入研究了基于杂化吡啶-喹啉序列的芳酰胺折叠体及其“苹果皮”状胶囊，可包封水、过氧化氢、肼、甲酸与甲醇等配体；Hwang等报道了基于吲哚咔唑-萘啶的折叠体，可包封单糖；Ge等近期报道带正电螺旋折叠体也可用于核酸的跨膜递送，因此在治疗应用中具有潜力。
折叠体在蛋白质复合物与蛋白质表面识别中的应用
蛋白质通常通过与其他蛋白质的相互作用以复合物或网络形式发挥功能，过去十年折叠体在蛋白质复合物与蛋白质表面识别中的研究成为热点。蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）抑制具有极高的治疗潜力，但基于传统小分子的PPI抑制剂仍具挑战性，因为其通常难以破坏PPI中大而动态的结合界面。使用α-螺旋模拟物作为PPI抑制剂的研究日益增多，因其表现出更复杂的结合模式，可利用多个识别位点或与更长表面接触。该领域利用折叠体的发展可推动新型PPI抑制剂、药理学工具与治疗药物的开发。Buratto等开发了10种基于8-氨基-2-喹啉羧酸（Q）的螺旋芳香族寡酰胺折叠体，其重复单元配备蛋白质源性侧链，解析了其中一种折叠体与人碳酸酐酶II（HCA）复合物的晶体结构，揭示了多种折叠体-蛋白质、折叠体-折叠体与蛋白质-蛋白质相互作用；Mandal等首次证实喹啉基寡酰胺折叠体是G-四链体DNA的一类强效配体；Jewginski等还证实可利用蛋白质配体的聚集特性促进蛋白质二聚化，晶体结构显示寡酰胺的疏水性与侧链相互作用形成了HCA?-折叠体?复合物，其中包含三个堆叠螺旋，其中两个连接至HCA分子；Vallade等将其研究拓展至亲环素A（CypA）与白细胞介素4（IL4）等其他蛋白质，这些是PPI中相关的治疗靶点，他们开发了用于检测蛋白质-折叠体相互作用的连接策略，通过不同长度的二硫桥将CypA/IL4与折叠体连接，CD光谱揭示折叠体与蛋白质之间的非对映选择性表面相互作用，诱导了折叠体螺旋的优选手性。
折叠体基刺激响应材料
折叠体还可设计为响应外部刺激（如紫外光、温度变化、pH变化或溶剂极性），从而开发刺激响应材料。通过在折叠体主链中引入响应元件，研究人员可设计具有可调性质与动态功能的材料。将折叠体整合到机械响应材料中也是许多研究团队的主题，因为其可实现小分子无法达到的可逆性（小分子通常因不可逆键断裂无法实现）。典型的例子包括Hecht与Khan将光致变色偶氮苯单元引入m-PPE，设计了具有顺式与反式偶氮苯基元的折叠体，可通过紫外辐射选择性开启与关闭螺旋构象；Yu等对这类光开关聚合物进行了全面研究，重点关注开关单元数量及其在螺旋主链中的具体位置与取向的作用；Steinwand等通过时间分辨飞秒/皮秒泵浦-探测光谱研究了折叠体主链中偶氮苯基元的光异构化超快动力学；Meudtner等引入了交替三唑-吡啶/苯共聚物，其形成螺旋结构，添加过渡金属离子后这些聚合物转变为凝胶，金属离子导致聚合物之间形成配位交联，使聚合物溶液凝胶化，这些聚合物在传感器与磁性材料领域具有潜在应用；2010年Flood与Hua开发了基于非手性芳基三唑的折叠体，可通过光异构化调控溶液中的氯离子浓度，该聚合物修饰有两个偶氮苯端基，为氯离子形成折叠结合口袋，紫外光照射时氯离子释放，因为反式主导结构变得不稳定；Wang与Lee也报道了类似工作。另一种可用的光活性基团为四苯基乙烯（TPE），Hardoin等证实TPE端基的光诱导质子化导致双功能化寡吡啶二羧酰胺螺旋折叠体去折叠；Kouwer等展示了一种可模拟肽类材料凝胶的合成凝胶，这些折叠体为接枝寡乙二醇侧链的聚异氰肽，这些热响应聚合物具有刚性螺旋结构，具有强分子内氢键，加热时表现出热转变，链开始束集并形成透明凝胶；Chen等设计了pH响应折叠体，基于带有手性(R)-苯乙氨基端基的菲咯啉衍生寡酰胺，在溶液中这些折叠体形成单手性螺旋，添加三氟甲磺酸导致菲咯啉质子化，形成无规线团，该“关”开关可通过三乙胺去质子化逆转；Sun等报道了有趣的胺响应酚基寡酰胺，这些折叠体含有可去质子化的OH基团，对溶液的碱性敏感，发生胺诱导折叠，导致荧光猝灭；Brioche等开发了基于2-氨基异丁酸的文库，为非手性螺旋折叠体，可通过pH依赖性构象变化作为“质子计数”分子器件，折叠体具有碱性结合位点，与配体混合物中最酸性的手性配体相互作用，并诱导绝对螺旋手性，该手性可通过连接在C末端的构象报告基团（对映异位甲基端基）传递，添加碱或酸时，结合位点调节其与配体混合物的相互作用，导致螺旋手性改变。另一种可用于折叠体转变的酸开关基团为N-烷基化咪唑酰胺，其质子化后优选反式构象；Liu等还开发了序列定义的芳基三唑基折叠体，形成氯离子模板螺旋，可通过单元序列、溶剂质量、温度与浓度的相互作用在1:1单螺旋与2:2双螺旋之间互变，当链端具有稳定CH···Cl?氢键单元（如双酰胺苯撑）时强烈偏好
相关新闻